O câncer de pulmão em não fumantes é uma doença complexa e multifacetada, distinta do câncer de pulmão associado ao tabagismo.
Estima-se que entre 10% e 25% de todos os casos de câncer de pulmão no mundo ocorram em indivíduos que nunca fumaram, definidos como aqueles que fumaram menos de 100 cigarros em toda a vida.
Se considerado como uma categoria separada, o câncer de pulmão em não fumantes estaria entre as principais causas de mortalidade por câncer.
Em 2023, foi estimado como a quinta causa mais comum de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo, e a oitava nos Estados Unidos.
Embora o câncer de pulmão relacionado ao fumo ainda seja a maioria dos diagnósticos, a proporção de casos de câncer de pulmão em não fumantes está aumentando à medida que as taxas de tabagismo diminuem globalmente.
O que é o câncer de pulmão em não fumantes
O câncer de pulmão em não fumantes apresenta características histológicas, epidemiológicas e moleculares distintas do câncer de pulmão em fumantes.
Quase que exclusivamente, os casos de câncer de pulmão em não fumantes são adenocarcinomas, que se tornaram o subtipo mais dominante da doença globalmente, tanto em homens quanto em mulheres.
Epidemiologicamente, o câncer de pulmão em não fumantes é mais frequente em mulheres, especialmente de ascendência asiática. Mulheres que nunca fumaram têm mais do que o dobro da probabilidade de desenvolver câncer de pulmão do que homens que nunca fumaram.
A idade média no diagnóstico é semelhante à dos cânceres relacionados ao fumo (mediana de 67 anos versus 65 anos), mas pacientes mais jovens são mais propensos a nunca ter fumado.
Por exemplo, 73% dos pacientes com menos de 40 anos diagnosticados com câncer de pulmão nunca fumaram.
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Principais fatores de risco
Fumo passivo
A exposição ao fumo passivo é consistentemente associada ao risco de câncer de pulmão em não fumantes.
Estimativas sugerem que o fumo passivo aumenta o risco em 20 a 25% e foi responsável por cerca de 3.560 mortes por câncer de pulmão em não fumantes nos Estados Unidos em 2023.
Relatórios de grupos de revisão ao longo de 20 anos consistentemente concluíram que a exposição ao fumo passivo causa câncer de pulmão em não fumantes.
Radônio
O radônio é a segunda principal causa ambiental de câncer de pulmão, depois do tabagismo ativo.
Estima-se que contribua para cerca de 21.000 mortes por câncer de pulmão anualmente nos Estados Unidos, com aproximadamente 2.900 dessas mortes ocorrendo em indivíduos que nunca fumaram.
O risco de câncer de pulmão aumenta mais do que aditivamente quando combinado com o tabagismo.
Poluição do ar em ambientes internos
Combustão de carvão e biomassa
Cerca de metade da população mundial usa combustíveis sólidos (carvão, madeira, resíduos de colheitas) para cozinhar ou aquecer, muitas vezes em espaços mal ventilados, liberando compostos carcinogênicos.
O uso doméstico de carvão tem sido associado ao aumento do risco de câncer de pulmão em não fumantes, especialmente mulheres na China.
Fumaça de cozinha
A fritura em altas temperaturas, comum na China, libera fumaça de óleo de cozinha que contém carcinógenos.
Estudos mostram uma associação positiva entre a exposição a vapores de cozinha e o risco de câncer de pulmão em mulheres não fumantes.
Mulheres são particularmente vulneráveis devido ao tempo tradicionalmente maior que passam em ambientes internos.
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Agentes ocupacionais
A exposição a certos agentes no local de trabalho tem sido consistentemente ligada ao risco de câncer de pulmão em não fumantes.
- Amianto: causa comprovada de câncer de pulmão e mesotelioma pleural, com risco significativamente maior quando combinado ao tabagismo.
- Arsênico e sílica: estudos demonstraram aumento do risco de câncer de pulmão em não fumantes expostos a esses agentes.
- Outros agentes: incluem fumaça de diesel, fumaça de solda, certos metais, solventes orgânicos e pesticidas.
Poluição do ar externa
A poluição do ar, especialmente partículas finas (PM2.5) emitidas por veículos e combustíveis fósseis, é classificada como carcinógeno do grupo 1 pela IARC.
É a segunda principal causa de todos os casos de câncer de pulmão após o tabagismo.
Há evidências de uma ligação causal entre a poluição do ar e o adenocarcinoma, particularmente na Ásia Oriental (China).
Pesquisas sugerem que o PM2.5 não induz mutação diretamente no DNA, mas “desperta” células mutantes dormentes (por exemplo, com mutações EGFR) nos pulmões, promovendo o crescimento tumoral.
Dieta
Fatores dietéticos são apontados como causas preveníveis de câncer.
- Protetores: frutas e alimentos com carotenoides provavelmente protegem contra o câncer de pulmão. Evidências limitadas também sugerem efeito protetor de vegetais não amiláceos, selênio e quercetina.
- Associados a risco: carne vermelha, carnes processadas, gordura total e manteiga podem estar associados a maior risco.
- Água potável: o arsênico presente na água potável é uma causa convincente de câncer de pulmão.
Outros fatores de risco
- Terapia de reposição hormonal: associação incerta em não fumantes.
- Infecções: vírus como o Papilomavírus Humano (HPV) e o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) foram implicados no risco de câncer de pulmão, mas sem clareza se atuam como fatores independentes.
- Histórico de doença pulmonar prévia: tuberculose, asma, enfisema e doença pulmonar obstrutiva crônica aumentam o risco.
- Radiação ionizante: radioterapia no tórax aumenta o risco de câncer de pulmão secundário.
- Predisposição genética:
- Histórico familiar aumenta risco até duas vezes.
- Mutações germinativas em oncogenes como EGFR (especialmente T790M), HER2 (G660D) e YAP1 (R331W) já foram identificadas.
- Estudos de associação genômica ampla (GWAS) identificaram variantes comuns associadas ao risco, distintas entre populações europeias e asiáticas.
Sintomas mais frequentes
Os sintomas iniciais do câncer de pulmão em não fumantes, como tosse persistente, dor no peito, falta de ar ou chiado, frequentemente só aparecem quando o tumor é maior ou já se espalhou.
Um tumor pequeno (por exemplo, de 1 cm) pode permanecer despercebido nos pulmões.
Além disso, a forte associação histórica entre tabagismo e câncer de pulmão pode levar os não fumantes a atribuir seus sintomas a outras causas, atrasando o diagnóstico.
Diagnóstico
Devido aos sintomas não específicos nas fases iniciais e à ausência de histórico de tabagismo, o diagnóstico geralmente ocorre em estágios avançados (3 ou 4).
Tecnologias de diagnóstico
- Radiografias de tórax (desde a década de 1930).
- Broncoscopia flexível (desde o final da década de 1960).
- Aspiração por agulha fina e tomografias computadorizadas (desde a década de 1980).
- Tomografias computadorizadas helicoidais (desde o final da década de 1990).
Atualmente, o perfil molecular é crucial para o diagnóstico e tratamento em estágio avançado, pois apresenta características genômicas distintas dos cânceres relacionados ao tabagismo.
As diretrizes recomendam testes para mutações ou fusões envolvendo diversos oncogenes, sendo a sequenciação de nova geração (NGS) preferencial para maximizar a cobertura.
Tratamento
As características biológicas únicas do câncer de pulmão em não fumantes exigem abordagens específicas.
Terapia direcionada
Para pacientes em estágio avançado, a terapia direcionada é preferível quando disponível.
O câncer de pulmão em não fumantes é altamente enriquecido com alterações passíveis de tratamento, como mutações em EGFR, rearranjos em ALK, ROS1, RET, HER2, NTRK1–3, BRAF e MET exon 14.
Inibidores de EGFR estão disponíveis há cerca de 20 anos e mostram respostas impressionantes.
Imunoterapia
O câncer de pulmão em não fumantes geralmente apresenta baixa carga mutacional tumoral e baixas taxas de expressão de PD-L1.
Consequentemente, os inibidores de checkpoint imune estão associados a baixas taxas de resposta objetiva nesses pacientes.
Estratégias avançadas
- Tratamento com inibidores de tirosina quinase (TKIs) até resposta máxima, seguido de tratamento consolidativo local.
- Combinações iniciais de agentes direcionados com quimioterapia.
- Uso do osimertinibe adjuvante, aprovado para pacientes com câncer de pulmão não pequenas células com mutação EGFR em estágio IB-IIIA completamente ressecado.
Prognóstico
O prognóstico melhorou constantemente, especialmente com terapias direcionadas.
A taxa de sobrevida média para pacientes com essas mutações é agora de vários anos, em comparação com menos de 12 meses há cerca de 20 anos.
Prevenção e conscientização
Dada a crescente proporção de casos, é crucial desenvolver estratégias de prevenção e aumentar a conscientização.
Redução da exposição a carcinógenos
- Mitigar exposição ao fumo passivo, radônio e poluição do ar.
- Melhorar a ventilação em residências que usam combustíveis sólidos.
- Reduzir poluição por combustíveis fósseis.
Rastreamento
Atualmente, o rastreamento por tomografia computadorizada de baixa dose é aprovado apenas para indivíduos com histórico de tabagismo pesado.
No futuro, esforços incluem identificar populações com risco genético ou ambiental elevado para priorizar esse tipo de rastreamento.
Conscientização social
É essencial mudar a percepção de que o câncer de pulmão está exclusivamente ligado ao tabagismo, incentivando o diagnóstico precoce em não fumantes.
Conclusão
O câncer de pulmão em não fumantes é uma realidade crescente que exige atenção. Apesar de estar fortemente associado a fatores ambientais e genéticos, a doença pode ser tratada com maior eficácia quando diagnosticada precocemente.
Jamais se deve recorrer à automedicação ou ignorar sintomas persistentes, como tosse crônica e falta de ar. Apenas a avaliação médica especializada garante um diagnóstico correto e um plano de tratamento adequado.
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Perguntas Frequentes
Por que o câncer de pulmão em não fumantes está aumentando?
Porque o declínio global nas taxas de tabagismo aumenta a proporção de casos em não fumantes. A poluição do ar e melhores métodos de diagnóstico também contribuem.
É diferente do câncer de pulmão causado pelo tabagismo?
Sim. É considerado uma entidade separada, quase sempre um adenocarcinoma, com perfil molecular distinto.
Mulheres são mais suscetíveis?
Sim. Mulheres que nunca fumaram têm mais do que o dobro da probabilidade de desenvolver câncer de pulmão em comparação com homens que nunca fumaram.
Qual o papel da genética?
Mutações germinativas e variantes genéticas aumentam o risco. Histórico familiar em idade jovem é um preditor importante.
Como a poluição do ar causa câncer de pulmão em não fumantes?
Pesquisas sugerem que partículas finas ativam células dormentes com mutações pré-existentes, como EGFR, fazendo com que proliferem e iniciem o tumor.
Fontes consultadas
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